Samotný příběh Mafia 2 začíná coby voják v Sicílii. Hrdina jménem Vito Scaletta nám začíná sdělovat celý jeho život až do doby kdy se mu vše začíná hroutit. Není rád co udělal ale potřeboval peníze, spoustu peněz na zaplacení dluhů. A tak udělal co mohl ale taky nemusel, přidal se k jeho nejlepšímu kamarádovi Joemu Barbarovi. Mladému tyranovi který Vita přivedl do vězení, USA bylo ale ve válce a tak si Vito vybral bojovat. Po válce společně začínají makat pro chlapa jménem Henry Tomasino. Při jedné z akcí ho policisté odhalí a Vito je vyslán osudu do vězení. Dostal 10 let, ve vězení poznal prima staříka jménem Leo Galante který mu zajistí zkrátit trest o 4 roky. Když se Vito znovu dostane na svobodu, společně s Joem rozjíždí spanilou jízdu plnou velkých peněz, nahých společnic a mnoha krve. To je mafiánský život. Společně s Joem a Henrym rozprodají po celém městě kokain, poté co tongové rozřezají Henryho na kusy, začíná mít Vito výčitky svědomí. Šéf na jejich "akci" přijde a chce podíl. Vitovi se začne jeho mafiánská kariéra hroutit, jde mu a Joeovi o život.
